11月18日，資本邦了解到，杭州索元生物醫藥股份有限公司(下稱“索元生物”)回復科創板IPO二輪問詢。
在科創板IPO二輪問詢中，上交所主要關注公司核心技術、臨床試驗情況、市場空間、商業模式、專利保護期、外部顧問、無形資產出資、控股股東、研發費用等10個問題。
關于核心技術，上交所要求發行人進一步說明：(1)“在人類全基因組中尋找生物標志物逐步成為新的發展趨勢”的具體表現，公司相關技術平臺的核心技術在2011年即已研發成功，除公司外，其他公司或研究機構等對類似技術的研發、運用情況和取得的成果，“逐步成為新的發展趨勢”與“在全球范圍內尚不存在其他類似公司”的表述是否存在矛盾;(2)藥物基因組生物標志物系基于“數據驅動”，不同于前兩代生物標志物，請充分說明該技術方式或研發理念可能存在的問題或風險，對后續研發的影響，以及公司的應對措施，并有針對性地揭示風險;(3)類似技術既已“逐步成為新的發展趨勢”，在原研方開展的諸多臨床研究和研發過程中，是否存在已采用類似技術進行生物標志物的研究，但仍然研發失敗，或原研方認為采用該等技術也無法成功發現生物標志物的情形，公司在收購相關研發管線的過程中，通過何種方式排除上述風險;(4)公司研發管線均為授權引進，公司核心技術在研發中發揮的作用和具體體現;(5)目前用于尋找生物標志物的樣本系血漿樣本還是其他樣本，公司核心技術與采購測序服務之間的關系。
索元生物回復稱，藥物基因組生物標志物按照功能用途可以分為預測性生物標志物(預測藥物有效性)、安全性生物標志物(預測藥物不良反應)。在新藥研發中引入的預測性生物標志物可分為三類：第一類生物標志物是以已知的藥物靶點本身的表達水平或基因變異等作為生物標志物;第二類生物標志物是以已知的與藥物靶點相關基因或在其信號通路的基因作為生物標志物;第三類生物標志物是在人類全基因組中尋找全新的生物標志物，索元生物通過其獨特的生物標志物發現平臺尋找第三類生物標志物。
目前使用生物標志物的新藥研發中，第一、二類生物標志物仍為主流模式，但存在依賴已有知識、沒有或缺乏足夠的臨床試驗樣本等局限性。第三類生物標志物突破了上述局限，不但涵蓋了第一、二類生物標志物的已知基因，而且是以“數據驅動”為基礎在全基因組中尋找全新的生物標志物，該方式不僅僅是對大規模的基因組學數據和臨床數據進行統計分析，而且在此之后通過參考相關文獻、在動物或細胞株中進行MOA機制研究、模擬臨床試驗等方式對生物標志物進行確認，通過跨學科的綜合論證可以確認索元生物尋找到的第三類生物標志物。因此，公司尋找的第三類生物標志物與第一、二類生物標志物從尋獲途徑、覆蓋范圍等方面均存在顯著差別。
目前已有利用第一、二類生物標志物實現易瑞沙、奧拉帕利等藥物“死藥重生”的成功案例。盡管尋找第三類生物標志物已形成趨勢，研究機構已完成了至少兩百余項挖掘第三類生物標志物的研究，但據公司所知，目前轉化成臨床上指導用藥伴隨診斷的第三類生物標志物極少，除公司外取得最快進展的是Dalcetrapib的再開發案例(處于臨床III期試驗)，且在全基因組中尋找到的預測性生物標志物尚未有成功用于藥品上市的先例。此外，公司據公開信息可以查詢到至少已有1個安全性生物標志物成功轉化案例取得FDA認可，初步完成了向臨床實踐轉化。
雖然索元生物尋找的預測性生物標志物，與安全性生物標志物功能用途不同，屬于不同類別，但是兩者都是預測藥物化合物與生物分子發生相互作用，從方法學上都是以“數據驅動”為基礎在全基因組中尋找全新的生物標志物，最終實現向臨床實踐轉化。盡管尚未有在全基因組中尋找到的預測性生物標志物上市，但已有經FDA批準利用在全基因組中尋找到的預測性生物標志物開展的III期臨床試驗，以及已有在全基因組中尋找到的安全性生物標志物獲得FDA認可，也為公司的研發理念也提供了佐證。
索元生物通過獨特的生物標志物發現平臺和研發模式，克服了缺乏緊密的跨學科整合、缺乏與技術轉化相匹配的研發模式這兩個造成轉化困難的挑戰，向原研方收購或引進后期臨床試驗失敗的創新藥，通過核心技術發現第三類生物標志物，涵蓋已知藥物靶點以及其相關信號通路，并突破了其局限性，避免了由于已有知識帶來的局限。公司采用的“數據驅動”理念尋找第三類生物標志物，用于再次開發曾經失敗的創新藥。
盡管該研發理念符合目前精準醫學的趨勢，但公司的研發模式處于全球新藥研發領域的前沿，具備創新性和突破性，在全球范圍內尚未有成功的先例，因此公司的整體研發模式面臨著一系列與傳統新藥研發模式不同的風險，包括但不局限于下列風險：能否成功找到生物標志物的風險;尋獲到的生物標志物能否在新的臨床試驗中被驗證的風險。
發現全新的生物標志物屬于源頭創新，尤其是為首創新藥尋獲藥物基因組生物標志物，歷來是精準醫療的主要障礙。公司發現潛在生物標志物的過程，需要依賴多學科專家的緊密合作，是一項復雜的系統性工程，需要跨學科的專業知識、技術訣竅及豐富的實際經驗。盡管公司生物標志物發現平臺是以“數據驅動”，突破傳統的基于已知藥物靶點以及其上下游已知信號通路基因尋找生物標志物的局限性，但仍需要以藥學、臨床醫學、分子生物學、生物信息學、基因組學、遺傳學和統計學等科學成果為基礎，尤其是目前科學界對于很多重大疾病，如阿茲海默癥、精神分裂癥、抑郁癥、腦膠質瘤等疾病的復雜分子機制了解甚少，上述因素為公司發現藥物基因組生物標志物帶來了挑戰，公司無法保證能為每一個管線均成功地尋獲到可預測藥效的生物標志物。
公司自2014年引進DB102管線后開始尋找生物標志物，于2016年成功找到生物標志物DGM1，目前正在開展兩項國際多中心III期臨床試驗;自2017年引進DB104管線后于2019年成功找到生物標志物DGM4，預計2021年末前申請國際多中心IIb期臨床試驗;自2020年引進DB107管線后，于2021年成功找到生物標志物。
雖然公司已為DB102、DB104、DB107發現全新生物標志物，但公司是否能夠成功發現其他生物標志物及發現生物標志物的時間仍存在不確定性。
DB103自2015年引進后，截至本問詢函回復出具日，尚未尋找到生物標志物，由此可見發現生物標志物的難度較大，同時也反映公司所在領域具有較高的技術壁壘。由于公司獨特的研發模式，在收購或引進管線時向原研方支付極低的首付款，因此即使公司無法為該管線找到生物標志物，其損失僅為人工成本、全基因掃描費用及極少的首付款(如DB103獲全球授權的首付款為零)，有效地控制了前期投入。
公司獨特的新藥研發模式的風險主要集中在發現生物標志物階段。而公司一旦發現全新的藥物基因組生物標志物，則奠定原研方已失敗藥物“死藥重生”、重獲臨床價值的基礎。由于公司引進的管線通常都已完成數百到數千例受試者的臨床試驗，通常藥物的安全性已獲得充分驗證，而藥物療效也已在生物標志物陽性病人中通過模擬臨床試驗得到驗證，這些因素都將顯著降低研發風險、提高后續臨床試驗的成功率。由于原研方已經完成了臨床I期、II期或III期試驗，例如DB102，公司無需重復開展原研方的臨床I期和II期試驗。
盡管該等臨床試驗不是由公司完成，但該等臨床試驗的完整數據及其使用權均歸公司擁有，公司在自行開展的DB102臨床III期試驗IND申報資料中已包括了上述臨床試驗數據，并獲批開展在生物標志物指導下的臨床III期試驗。
對于未使用生物標志物的傳統創新藥研發企業，盡管其獨立完成臨床I期、II期、III期試驗，但此類企業開展的臨床I期、II期、III期試驗到最終獲批上市的成功率分別為7.6%、14.6%、51.5%，而公司在生物標志物指導下的臨床III期試驗到最終獲批上市的成功率不低于65.5%18，高于未使用生物標志物指導下的臨床III期試驗到最終獲批上市的成功率。
同時，根據研究文獻，在失敗的臨床III期試驗中，因藥物有效性方面和安全性方面原因導致失敗的比例分別約為50%和30%19，而公司所收購或引進的管線的安全性已在原研方開展的后期臨床試驗中得到充分驗證，因此公司開展的臨床III期試驗預計將排除由于安全性原因導致失敗的因素，從而進一步提高臨床III期試驗的成功率。
公司在生物標志物研發領域已深耕近十年，引入8個新藥研發管線已積累了豐富的經驗，在此基礎上公司能夠更有效地篩選及引進最有希望發現生物標志物的項目。
同時，公司積極探索或使用各項前沿技術用于尋找生物標志物，進一步增加成功發現生物標志物的幾率。除SNP芯片掃描和NGS用于全基因組掃描來獲取基于DNA序列的生物信息數據來尋找生物標志物外，公司根據生物標志物的不同形態、特征以及技術工具等因素的差異，著手應用全基因組表觀遺傳學、游離RNA轉錄組、腦電波技術、融合基因技術、蛋白質組學等前沿技術，為后續尋找生物標志物進行的大數據分析等核心環節提供底層技術手段和數據來源。例如，公司與清華大學統計學研究中心就腦電波技術、與中國醫學科學院基礎醫學研究所就DB104及其生物標志物DGM4的MOA開展了技術合作。
截至本問詢函回復出具日，公司共有DB102~DB109八個研發管線。對于DB108和DB109，根據其目前的研發進展，尚未開展全基因組掃描;除DB108和DB109之外的研發管線，均已完成全基因組掃描。
公司通過獨特的生物標志物發現平臺開展方案設計、樣本分組、樣本處理、全基因組掃描及掃描結果分析，根據分析結果如發現候選生物標志物，則開展獨立驗證，如通過獨立驗證，則最終確定發現生物標志物。
其中，只有在全基因組掃描環節，公司需將樣本交付IlluminaInc.及NovogeneCorporation,Inc.等第三方公司進行SNP全基因組芯片掃描或全基因組DNA測序。第三方測序公司將掃描結果以數據文件的形式交付公司，公司后續對這些龐大的原始數據進行一系列數據處理，進行各種復雜的大數據分析來尋找生物標志物。
基因掃描/測序本身已屬于一種成熟技術，科研機構、醫院、新藥研發企業等通常不會自行進行基因掃描/測序，而是將掃描/測序服務外包給第三方服務提供商，由第三方測序公司進行DNA掃描屬于行業慣例。
全基因組掃描的目的是取得生物信息數據，其之前的方案設計工作以及其后的掃描結果分析工作通常是基因組學的難點，這兩部分工作在利用基因組學開發創新藥物的生物標志物過程中尤其困難。方案設計、掃描結果分析以及后續的獨立驗證工作皆由公司自主完成，以最終確定發現生物標志物。
關于商業模式，問詢回復認為，發行人目前研發管線未集中在罕見病，理由為全部在研管線涉及的適應癥，均不在中國《第一批罕見病目錄》中，并且彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，腦膠質瘤(GBM)以及急性髓系白血病(AML)三項適應癥符合美國罕見病定義，其他四項適應癥均不符合美國罕見病定義。公開信息顯示，發行人研發管線針對的治療領域，存在治療方法有限、病因不明確、屬于研發熱門領域但多年未有上市新藥等情況。
上交所要求發行人進一步說明：(1)對發病人數較少的適應癥，僅以不在第一批罕見病目錄，即認為其不屬于罕見病，是否準確;(2)目前研發管線集中在難治疾病，如難治性抑郁、阿爾茲海默癥等，是否為公司主動選擇，對研發難度和研發風險的影響。
索元生物回復稱，公司依托獨特的生物標志物發現平臺，將研發管線聚焦于腫瘤及中樞神經疾病領域，開發多款面向全球市場的首創新藥(First-in-class)或一類新藥，來解決全球患者在這兩大疾病領域的重大未滿足臨床需求。公司目前主要的研發管線均存在嚴重未滿足臨床需求、市場空間大的特點，系公司根據內部管線引進標準，以極低首付款下進行的主動選擇，且符合公司發展戰略，同時，由于該等管線主要為首創新藥，因此存在一定研發難度和研發風險。
公司憑借自身豐富的行業內信息渠道，并結合專業數據庫與公開信息檢索獲取原研藥廠臨床試驗后期失敗管線信息并建立了專屬候選藥物數據庫。公司根據自身產品管線治療領域戰略布局情況，對潛在收購管線進行初步評估。對于適合繼續推進引進或收購的管線，公司將與原研方接洽，對于擬引進或收購管線進行全面盡調。
在全面盡調過程中，公司商務拓展部、新藥研發中心、臨床研發中心、大數據組學部門、法務部等多部門協同合作，對擬收購藥物進行全面評估。評估標準包括已充分驗證安全性、對部分受試者顯示療效(候選藥物對臨床試驗的部分受試者顯示出更好的療效，可能存在基因相關性)、原研方臨床試驗的受試者及臨床試驗樣本充足，以及候選藥物具備較好的市場前景和競爭格局。
根據上述評估標準，公司主動選擇存在嚴重未滿足臨床需求、市場空間大的藥物。
此外，FDA針對嚴重疾病制訂了審評、審批鼓勵政策，其中“快速審評通道”(FastTrack)政策旨在鼓勵新藥的研發，通過加速審評、審批的鼓勵政策，FDA希望能夠使嚴重疾病患者盡早用上新藥。FDA快速通道獲批標準中包括“滿足嚴重疾病領域的未滿足臨床需求”，指新藥可以填補不存在現有療法的空白或可能優于現有療法。FDA指出，“嚴重疾病是其快速審評通道政策的重心”，“艾滋病、阿爾茲海默癥、心臟衰竭以及癌癥都是明顯的嚴重疾病，而癲癇、抑郁癥以及糖尿病也應被認為是嚴重疾病”40。公司研發管線中存在阿爾茲海默癥、抑郁癥以及癌癥等嚴重疾病，符合藥品監督管理部門政策鼓勵方向。公司DB102治療GBM已獲得了FDA授予的快速審評通道資格。
前述適應癥彌漫性大B細胞淋巴瘤、腦膠質瘤、精神分裂癥、難治性抑郁癥、阿爾茨海默癥等疾病的目前現有療法的療效均不理想，存在嚴重未滿足臨床需求，需要通過研究新的藥物作用機制，研發創新藥加以解決。但以往針對該等適應癥的創新藥研發成功幾率較低，主要原因之一系缺乏正確生物標志物的指導。
基于生物標志物的精準醫療療法能夠為患者帶來更為有效的個體化醫療方案，因而有效提高創新藥傳統上難以治療的疾病的重要途徑之一。比如Plexxikon針對B-Raf突變開發出B-Raf抑制劑維羅非尼，并很快在臨床試驗中證明維羅非尼對含有B-Raf突變的黑色素瘤有著非常顯著的療效。
此外，如HER2、EGFR、K-Ras以及BRCA1/2等生物標志物在攻克乳腺癌、肺癌以及卵巢癌等一系列難治疾病領域首創新藥開發過程中發揮了至關重要的作用。以往創新藥開發在抑郁癥、阿爾茲海默病等難治疾病領域多年未取得突破，重要原因之一是缺乏正確生物標志物的指導。精準醫療在CNS疾病的治療中仍處于探索階段，全球范圍內多年來尚未出現真正具有新作用機制的創新藥物。
相比腫瘤類疾病，CNS疾病的發病機制更為復雜，可能是由多種已知或未知因素引起，很難用動物模型模擬，臨床指標也沒有客觀的量化指標，通常是以量表形式體現，因此對尋找生物標志物過程中開展的相關大數據分析造成了較大困難。
在管線收購過程中，公司對該等管線的研發難度和研發風險進行了充分評估，公司憑借核心技術已尋獲到部分在研藥物的生物標志物。公司自2017年引進用于治療難治性抑郁DB104，2019年成功找到了生物標志物DGM4，DB104有望成為第一個中樞神經類伴隨診斷的藥物。
但公司于2015年引進精神分裂癥治療藥物DB103、2019年和2021年分別引進兩款阿爾茨海默癥治療藥物DB105和DB109，都還在生物標志物研究過程中。DGM4的研究成功，既是建立在DB103生物標志物研究總結的寶貴經驗基礎上，也為DB103、DB105以及DB109等CNS領域疾病相關管線的后續研發進一步積累了成功經驗。
根據對“問題1關于核心技術”的回復所述，使用傳統模式下尋找到的生物標志物進行新藥開發的III期臨床試驗成功率可達到68.2%，其總體臨床試驗成功率約15.9%，高于未使用生物標志物進行新藥開發的7.6%，公司尋找生物標志物的方式與傳統模式不具有完全的可比性，但尋找到的生物標志物具有更高的可靠性，理論上可以預期公司臨床III期試驗成功率等于或高于68.2%。且公司在尋獲生物標志物后方開展后期臨床試驗，因此能有效應對該等適應癥創新藥的研發難度，并控制研發風險。
一個首創新藥從靶點確立、高通量化合物篩選、臨床前試驗、臨床I期、II期試驗到III期試驗完成通常需要十余年漫長的研發過程、上十億美金的投入，而且有很高的研發風險，進入臨床I期的首創新藥最終成功上市的比例較低。
大部分按傳統模式研發首創新藥的歐美生物科技公司通常聚焦在單一管線上，如公司收購管線的原研方Tocagen及Sunesis。
而公司特有的研發模式使得公司陸續以極低的首付款成本，引進或收購了針對不同靶點的8個研發管線，大部分為首創新藥(First-in-class)且擁有全球或全球絕大部分地區權益，并涉及7個適應癥，所在疾病領域未滿足臨床需求較大。公司保有上述豐富多樣研發管線的模式通常是國際大藥企的研發策略。
同時，公司在現有研發模式下持續引進或收購研發管線，使得公司可以進一步控制研發風險。(陳蒙蒙)
